sábado, 3 de agosto de 2013

AVANCES EN MEDICINA REGENERATIVA (IV)

RENOVAR LAS NEURONAS

Los médicos esperan poder algún día reemplazar las células perdidas a causa de los trastornos neurodegenerativos.



En el interior del cerebro humano, las neuronas ramificadas se desarrollan al lado y alrededor de otras, además de sobre estas, igual que lo hacen los árboles de un denso bosque. Antes se pensaba que cualquier neurona que se marchitaba y moría como consecuencia de una lesión o de una enfermedad desaparecía para siempre porque el cerebro no tenía forma alguna de reemplazarla. Sin embargo, en los años noventa del siglo XX, la mayoría de los expertos reconocieron que el cerebro adulto "cultivaba pequeños jardines" de células madre que podían convertirse en neuronas maduras.



Todavía se está intentando determinar la frecuencia exacta con la que esas células se convierten en neuronas, así como el modo en que las células diferenciadas sobreviven y se unen a los circuitos cerebrales existentes. Algunos datos sugieren  que las células madre contribuyen de forma modesta a regenerar el cerebro, al sustituir pequeñas poblaciones de neuronas que quedaron destruidas, por ejemplo, durante un accidente cerebrovascular. Pero esta autorreparación mínima no restaura los millones de neuronas que se pierden en un ictus, en una lesión traumática cerebral o en las enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer o el párkinson.



Hace veinte años, los neurocirujanos intentaron superar la limitada capacidad regenerativa del cerebro mediante el injerto de cortes de tejido cerebral fetal en un cerebro enfermo, con el objetivo de sustituir las neuronas muertas por otras nuevas. Los ensayos clínicos resultantes fueron decepcionantes, pero ahora algunos investigadores piensan que han conseguido hacer el tratamiento más seguro y fiable. En lugar de utilizar tejido fetal, se cultivan en el laboratorio millones de neuronas jóvenes a partir de las células madre y se inyectan esas neuronas en el cerebro de los pacientes. Aunque pocos esperan que el tratamiento se aplique de manera amplia antes de una o dos décadas, ya han comenzado los primeros estudios que persiguen este fin.



El trabajo más prometedor hasta ahora se centra en el párkinson, cuyas víctimas parecen responder particularmente bien a los injertos. La enfermedad, que afecta a unos 10 millones de personas en todo el mundo, se produce como consecuencia de la muerte de las neuronas secretoras de dopamina en la sustancia negra, una región del mesencéfalo que interviene en el control del movimiento, entre otras funciones. Los síntomas incluyen temblores, rigidez y dificultad para caminar.



A principios de los años ochenta, los expertos cultivaron tejido cerebral inmaduro de fetos de rata y lo trasplantaron a la sustancia negra de roedores cuyas neuronas dopaminérgicas habían sido eliminadas para imitar el párkinson. A pesar de que las células trasplantadas sobrevivieron a la intervención, no lograron formar circuitos neuronales funcionales. 


Por lo general, a medida que el cerebro se desarrolla en el útero, las neuronas de la sustancia negra extienden sus ramificaciones hacia otra región del cerebro, el cuerpo estriado, donde expulsan el neurotransmisor dopamina para comunicarse con las células de esa región. En el cerebro fetal, la distancia entre la sustancia negra y el cuerpo estriado no resulta excesiva, pero en el cerebro adulto (incluso en la rata), dicha distancia es notablemente mayor, de ahí que, en los primeros experimentos, las neuronas trasplantadas no lograran unir la brecha. En los siguientes estudios se intentó, por tanto, injertar las neuronas inmaduras directamente en el cuerpo estriado, lo que pareció funcionar. Las células sobrevivieron, se entrelazaron en los circuitos neuronales existentes y empezaron a segregar dopamina.



En estudios posteriores con roedores y monos, esos trasplantes han restaurado la dopamina hasta los niveles normales del cerebro y han mejorado las funciones motoras: los animales no tiemblan tanto y muestran un mejor control de los objetos en sus garras. Se especula que los tratamientos funcionan no solo porque las neuronas introducidas liberan dopamina, sino también porque segregan factores de crecimiento, unas sustancias que protegen y nutren a las células receptoras de la dopamina en el cuerpo estriado. Debido a que las neuronas trasplantadas son células vivas que producen, segregan y absorben neurotransmisores de forma continua, pueden equilibrar los niveles de dopamina en el cerebro de los enfermos de párkinson con mayor eficacia que los tratamientos farmacológicos, como la L-dopa.


A principios de los años noventa, cuatro personas con la dolencia habían recibido trasplantes de tejido cerebral fetal en Suecia, un trabajo pionero que dio pie a dos ensayos clínicos más grandes en EEUU., financiados por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), con 40 y 34 participantes, respectivamente. En ambos ensayos, la mitad de los pacientes recibieron trasplantes y la otra mitad se sometieron a cirugía simulada (grupo de referencia). Los resultados fueron desalentadores: los grupos con el implante no mejoraron más que los de control, a excepción de algunos pacientes menores de 60 años de uno de los ensayos.



Mientras muchos investigadores consideraron esos ensayos un fracaso, otros veían razones para cuestionar los datos y volver a intentarlo. En primer lugar, resulta difícil estandarizar los trasplantes de tejido fetal, ya que los pacientes suelen recibir muestras de tejido de una calidad variable procedentes de múltiples donantes. En segundo lugar, Anders Björklund, de la Universidad de Lund, y otros investigadores argumentaron que se habían esperado mejoras demasiado pronto en los ensayos. Las neuronas introducidas son tan inmaduras que tal vez requieran varios años para integrarse plenamente en el cerebro. Un estudio de seguimiento de uno de los ensayos financiados por los NIH demostró que dos y cuatro años después de recibir los injertos, algunos pacientes habían mejorado.

Lorenz Studer, del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering, se ha centrado en una forma diferente de reemplazar las células perdidas a causa del párkinson, una estrategia que resuelve el problema de la estandarización. En el laboratorio, expone las células madre embrionarias a una serie de moléculas que imitan el tipo de señalización química que las células recibirían en el cerebro fetal. 


Las empuja así hacia una fase determinada del desarrollo equivalente a unos dos meses en el útero, justo después de su última división celular, pero antes de que se haya formado ninguna ramificación larga o intrincada. Debido a que guía con cuidado su crecimiento y desarrollo en el laboratorio, puede generar millones de neuronas jóvenes casi idénticas para el trasplante. Al inyectar las células madre embrionarias indiferenciadas en el cerebro, o en cualquier órgano, existe el riesgo de formación de tumores, puesto que este tipo de células pueden crecer sin control. Ese riesgo se reduce en gran medida si empuja las células madre hacia una forma adulta en el laboratorio. Hasta ahora, Studer ha publicado resultados prometedores con roedores y monos (ambos animales mostraron un mejor control motor) y espera empezar los ensayos clínicos con humanos en tres o cuatro años.



Según Björklund, esas investigaciones abordan una cuestión más amplia: cómo ayudar al cerebro a repararse a sí mismo. El párkinson constituye un banco de pruebas excelente para esta nueva estrategia terapéutica. Si se logra tratarlo con células madre, se abre la posibilidad de atender un espectro más amplio de lesiones y enfermedades del sistema nervioso central.